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Zöliakie

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Klassifikation nach ICD-10
K90.0 Zöliakie
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Die Zöliakie (Synonyme glutensensitive oder gluteninduzierte Enteropathie, intestinaler Infantilismus; bei Erwachsenen auch nichttropische oder einheimische Sprue, Heubner-Herter-Krankheit) ist eine Glutenunverträglichkeit. Sie ist durch eine chronische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut aufgrund einer Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Gluten, dem in vielen Getreidesorten vorkommenden Klebereiweiß charakterisiert. Die Unverträglichkeit bleibt lebenslang bestehen, sie ist zum Teil erblich und kann derzeit nicht ursächlich behandelt werden.

Durch glutenhaltige Nahrungsmittel entsteht eine Entzündung der Dünndarmschleimhaut mit oft ausgedehnter Zerstörung der Darmepithelzellen. Dadurch können Nährstoffe nur schlecht aufgenommen werden, sie verbleiben großteils unverdaut im Darm. Die Symptome und die Schwere des Krankheitsbildes können sehr unterschiedlich sein, was das Erkennen erschwert. Mögliche Symptome sind Gewichtsverlust, Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Depressionen und im Kindesalter eine Gedeihstörung (verlangsamte körperliche Entwicklung). Eine nicht therapierte Zöliakie erhöht die Gefahr eines Non-Hodgkin-Lymphoms (ein Lymphknoten-Krebs) sowie wahrscheinlich auch von Karzinomen des Verdauungstrakts, insbesondere einem Dünndarmlymphom. Zöliakie geht bei fünf bis zehn Prozent der Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 einher. Die Behandlung der Zöliakie besteht derzeit ausschließlich in einer glutenfreien Diät.

Ähnliche Symptome wie bei der Zöliakie treten bei einer Weizenallergie auf. Als Ausschlussdiagnose „bei einer weizenabhängigen Klinik und negativer Serologie (für Zöliakie-spezifische Antikörper), normaler Dünndarmhistologie, negativem spezifischem IgE (Weizen) und negativem Prick-Test (Weizen) kann nach sorgfältigem Ausschluss anderer Diagnosen der Verdacht auf eine Nicht-Zöliakie-Nicht-Weizenallergie-Weizensensitivität gestellt werden.“[1]

Allergene

Bei den Allergenen handelt es sich um die Prolamine, die alkohollösliche Fraktion von Gluten. Je nach Getreideart haben diese Allergene eine unterschiedliche Zusammensetzung aufgrund der Evolution der Getreidearten.[2]

Glutenfreie Getreidearten

Da unterschiedliche Getreidearten oft im selben Verarbeitungsbetrieb verpackt werden, sind Kreuzkontaminationen nicht auszuschließen. Glutenfreie Ware signalisiert z. B. das gf-Logo (durchgestrichene Ährenzeichen), ansonsten meist der Warnhinweis „kann Spuren von Gluten enthalten“ (siehe Abschnitt EU-Verordnung).

Alle Pseudogetreidearten (Amarant, Buchweizen, Quinoa) sind glutenfrei.

Epidemiologie

Die Häufigkeit der Erkrankung schwankt in verschiedenen Ländern teilweise erheblich. Außerdem unterscheiden sich die Häufigkeitsangaben danach, ob die Diagnose erst aufgrund von klinischen Symptomen oder schon aufgrund eines Suchtests im Serum gestellt wird. Unter alleiniger Berücksichtigung der symptomatischen Fälle reicht die Häufigkeit (Prävalenz) von 1:10.000 in Dänemark und den USA bis zu 1:300 in Schweden und Großbritannien. Weltweit wird eine durchschnittliche Häufigkeit von etwa 1:3350 angegeben. Zieht man auch die durch Screeninguntersuchungen diagnostizierten Fälle hinzu, erhöht sich die Prävalenz auf 1:500 in Deutschland und Dänemark und etwa 1:110 in den USA und Großbritannien, im weltweiten Durchschnitt ungefähr 1:270.[3] Steigende Erkrankungszahlen in Schweden bei gleichzeitig konstant bleibender Häufigkeit im genetisch verwandten Norddänemark werden auf eine in Schweden übliche frühe Zufütterung von getreidehaltiger Beikost im Säuglingsalter zurückgeführt.[3] Allzu frühes Zufüttern scheint das Risiko für eine Zöliakie zu erhöhen.[4] Bei Menschen mit einem Down-Syndrom (Trisomie 21) wird das Auftreten einer Zöliakie zudem etwas häufiger beobachtet als bei Menschen ohne diese chromosomale Besonderheit.

Die Zöliakie hat zwei Manifestationsgipfel: einen im Säuglingsalter, einen im vierten Lebensjahrzehnt. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Eine Untersuchung mit Zöliakienachweisen anhand von Blutkonserven, die circa im Jahr 1950 angelegt wurden, und anhand von Blutproben einer vergleichbaren Bevölkerungsgruppe im Jahr 2005 zeigte auf, dass sich die Erkrankungsrate in diesem Zeitraum verfünffacht hat. Zudem ergab die Kohortenanalyse, dass langfristig betrachtet das Sterberisiko von Personen mit unerkannter und daher nicht mit glutenfreier Diät behandelter Zöliakie um ein Vielfaches höher lag als das von Personen ohne Zöliakie.[5]

Ursachen

Weizen, ein wichtiger Lieferant von Klebereiweiß; des Weiteren ist es in Roggen, Gerste, Hafer, Dinkel und Grünkern nachgewiesen

Bei den betroffenen Personen können Proteine, wie Gliadin, die Epithelzellschicht der Darmschleimhaut passieren. Das im Endomysium lokalisierte Enzym Tissue-Transglutaminase (tTG) modifiziert die Gliadinpeptide, die eine lokale Immunreaktion auslösen und intestinale T-Zellen aktivieren. Umweltfaktoren wie eine Infektion mit dem Pilz Candida albicans, Stress oder hoher Alkoholkonsum können eine erhöhte Aktivität der tTG bewirken und so die Entstehung der Zöliakie fördern.[6]

Eine familiäre Häufung bei Verwandten ersten Grades und insbesondere eineiigen Zwillingen legt einen erblichen Faktor bei der Entstehung einer Zöliakie nahe. Verwandte ersten Grades von Zöliakiepatienten sind zu 5 % bis 15 % ebenfalls betroffen; dieser Anteil liegt für eineiige Zwillinge bei 70 %.[7] Tatsächlich findet sich bei mehr als 99 Prozent der betroffenen Menschen auch eine bestimmte Konstellation von sogenannten Histokompatibilitätsantigenen (HLA), nämlich HLA DQ2, DQ7 und DQ8. Allerdings besitzen insgesamt 25 Prozent aller Menschen diese HLA-Konstellation, wobei etwa 98 Prozent von ihnen das Klebereiweiß ohne Probleme vertragen, sie entwickeln eine Toleranz gegen die schädigenden Anteile, die von den übrigen zwei Prozent offenbar nicht erreicht wird. Warum das so ist, kann noch nicht mit letzter Sicherheit beantwortet werden. Die Forschungen richten sich auf weitere genetische Merkmale, aber auch auf Infektionen als mögliche mitauslösende Faktoren.[4]

Eine Zöliakie kann zu 99 % ausgeschlossen werden, wenn bei einem symptomatischen Patienten kein entsprechender Genotyp nachgewiesen werden kann. Die genetische Diagnostik wird nur in Ausnahmesituationen wie z. B. im Rahmen genetischer Beratungen hinzugezogen oder wenn bei typischer Symptomatik und positiven Antikörpern eine histologische Abklärung nicht möglich ist.[8]

Pathophysiologie

Schematische Darstellung der Veränderungen an der Darmschleimhaut entsprechend der Marsh-Klassifikation

Inzwischen ist eine Reihe von schädigenden Abschnitten des Klebereiweißes genau identifiziert worden. Sie gehören alle der alkohollöslichen Fraktion an (sogenannte Prolamine), werden Gliadin genannt und enthalten als Aminosäuren besonders viel Prolin und Glutamin. Bei entsprechend veranlagten Menschen führen diese Eiweißabschnitte (Peptide, Ketten aus 50–100 Aminosäuren) zu einer komplexen Reaktion der Darmschleimhaut und des Immunsystems. Schleimhautzellen des Dünndarmes (Enterozyten) produzieren vermehrt verschiedene HLA-Klassen (HLA I, DR und DQ). Bestimmte Abschnitte des Klebereiweißes (Gliadinpeptide) binden an die vermehrt gebildeten HLA-DQ2-Antigene. Diese Bindung wird dadurch verstärkt, dass aus der zahlreich im Peptid vorhandenen Aminosäure Glutamin Glutaminsäure gebildet wird. Diese Glutaminsäurebildung wird durch das Enzym Gewebstransglutaminase vermittelt. Mit dieser Veränderung passt der entsprechende Abschnitt des Gliadin besser in die „Taschen“ der HLA-Proteine. Der Komplex aus Gliadinpeptid und HLA-DQ2-Antigen bindet wiederum an spezielle Lymphozyten (CD4+-T-Helferzellen) und ruft in diesen eine vermehrte Produktion von verschiedenen entzündungsauslösenden Botenstoffen (Interferon-γ, TNF-α, Interleukin-6 und Interleukin-2) hervor.

Im weiteren Prozess der Entzündung werden verschiedene Antikörper gebildet, von denen noch nicht bekannt ist, ob sie ursächlich an der Entstehung der Zöliakie oder anderen, mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Neben Antikörpern gegen das Klebereiweiß selbst (Gliadin-Antikörper, AGA) treten auch sogenannte Autoantikörper gegen körpereigene Antigene auf. 1997 wurde die Gewebstransglutaminase als hauptsächlich verantwortliches Autoantigen identifiziert. Aufgrund dieser Befunde wird die Zöliakie aus pathophysiologischer Sicht als eine Mischform aus Allergie und Autoimmunerkrankung verstanden. Dabei stellt die allergische Komponente in Form der Überempfindlichkeit gegen das körperfremde Eiweiß Gliadin den auslösenden Faktor dar, während für die Ausprägung der Symptome die autoimmunologische Reaktion gegen körpereigene Strukturen verantwortlich ist. Letztlich endet der Entzündungsvorgang in einem programmierten Zelltod (Apoptose) der Enterozyten, der schließlich zu einem mehr oder weniger ausgeprägten Verlust von Dünndarmzotten (Zottenatrophie) führt.[4] Die so geschädigte Dünndarmschleimhaut ist nun nicht mehr in der Lage, die zugeführte Nahrung in ausreichendem Umfang in die Blutbahn zu überführen, weil die Resorptionsfläche verkleinert ist.

Symptome

Bild einer Darmspiegelung bei einem Patienten mit Zöliakie

Oft wird die Krankheit im frühen Kindesalter entdeckt, wenn die ersten getreidehaltigen Nahrungsmittel eingeführt werden. Dann zeigt sich meist das klassische Erscheinungsbild der Zöliakie mit auffälligen Gedeihstörungen. Die klassischen Symptome einer Zöliakie sind durch die Verdauungsstörung bedingte chronische Durchfälle, zum Teil mit großvolumigen, übelriechenden, und durch die gestörte Fettverdauung auch glänzenden, klebrigen Stühlen (Steatorrhoe). Betroffene Kinder haben keinen Appetit, erbrechen oft und nehmen nicht oder nicht ausreichend an Gewicht zu. Später kann auch das Längenwachstum beeinträchtigt sein, der Kinderarzt spricht von einer Gedeihstörung. Die Kinder sind missmutig und fallen durch dünne Arme und Beine und besonders durch einen vorgewölbten geblähten Bauch auf.

Bei Erwachsenen oder Jugendlichen sind die Symptome oft weniger deutlich ausgeprägt. Hier gibt es stumme Formen mit diffusen Beschwerden. Dazu gehören z. B. chronische Müdigkeit und allgemeines Krankheitsgefühl, Kraftlosigkeit, Nervosität, schmerzende Knochen, Zahnschäden, trockene Haut oder Blutarmut.

Seitdem die Untersuchung von zöliakiespezifischen Antikörpern im Blut in die Diagnostik eingeführt wurde, hat sich die Erkennung des Krankheitsbildes grundsätzlich gewandelt. Die S2k Leitlinie zu Zöliakie 2014 unterscheidet die klassische, symptomatische, subklinische, potenzielle und refraktäre Zöliakie.[9] Menschen, bei denen die Zöliakie beispielsweise im Rahmen von Familienuntersuchungen gefunden wurde und die eine fast vollständige Zottenatrophie aufweisen, können die typischen Symptome zeigen (klassische Zöliakie), können aber auch nur schwache und teilweise auch unspezifische Symptome zeigen (symptomatische Zöliakie). Die Tatsache, dass nur ein Teil von ihnen die typischen Symptome der klassischen Zöliakie zeigt, ist unter dem Begriff „Eisbergphänomen“ in die Literatur eingegangen.[3] Bei ihnen treten Bauchschmerzen, paradoxerweise sogar Verstopfung, Wachstumsverzögerungen und verzögerte Pubertät bei Kindern, Verringerung des Kalkgehaltes der Knochen (Osteopenie) durch verminderte Calciumaufnahme, Eisenmangelanämie durch verminderte Eisenresorption, Gelenkentzündungen, Atemwegsinfekte, Defekte des Zahnschmelzes und psychische Auffälligkeiten (Konzentrationsstörungen, Depression) auf.

OSLO Klassifikation der Zöliakie (nach S2k Leitlinie 2014[9])
Malabsorptions-
syndrom 		Unspezifische Symptome Zöliakie
spezif. AK
tTG-AK 		HLA
DQ2
DG8 		Marsh[10]
2 oder 3
Klassische1 + +/- + + +
Symptomatische2 - + + + +
Subklinische3 - - + + +
Potentielle4 - - + + -
Refraktäre5 + +/- + + +
Vormals: 1typische - 2atypische/overte - 3subklinische/asymptomatische/silente - 4potentielle/latente
5 nur bei Erwachsenen

Neben der klassischen und der symptomatischen Zöliakie werden weitere Verlaufsformen unterschieden: Bei der subklinischen Zöliakie weisen Patienten eine (fast) vollständige Zottenatrophie auf, haben jedoch keine oder nur geringe unspezifische Symptome, insbesondere keine Zeichen einer Ernährungsstörung. Bei der potentiellen Zöliakie bestehen zwar zöliakietypische immunologische Abweichungen, aber keine Zottenatrophie. (Vormals war dieser Begriff Menschen vorbehalten, die trotz zöliakietypische immunologische Abweichungen nie die klassischen Veränderungen der Dünndarmschleimhaut aufwiesen, wohingegen der Begriff latente Zöliakie angewandt wurde, wenn zwar zu einem früheren Zeitpunkt einmal eine Zottenatrophie unter glutenhaltiger Nahrung bestanden hatte, diese sich aber unter glutenfreier Diät wieder normalisieren konnte und unter erneuter glutenhaltiger Ernährung normal blieb.[3])

Die Ausprägung hinsichtlich der Empfindlichkeit gegen Gluten und der Intensität der Symptome ist individuell verschieden. Einige Menschen zeigen auch beim Verzehr größerer Mengen an glutenhaltigen Lebensmitteln nur leichte Symptome in Form von Bauchschmerzen und Verstopfung. Auf der anderen Seite gibt es auch Betroffene, die selbst auf geringste Spuren von Gluten mit einer schweren Symptomatik reagieren.

Als Autoimmunerkrankung ist die Zöliakie mit anderen Erkrankungen, bei denen sich das Immunsystem gegen körpereigenes Gewebe richtet, häufig vergesellschaftet. Die häufigste Begleiterkrankung einer Zöliakie ist der Diabetes mellitus Typ 1, bei dem Antikörper gegen die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse gebildet werden. Etwa fünf bis zehn Prozent aller Personen mit Zöliakie sind auch an einem Typ-1-Diabetes erkrankt und umgekehrt ebenso etwa der gleiche Anteil Typ-1-Diabetiker an einer Zöliakie. Auch für eine entzündliche Erkrankung der Schilddrüse, die Hashimoto-Thyreoiditis, die ebenfalls als Autoimmunerkrankung gilt, wurde ein wechselseitig gehäuftes Auftreten zusammen mit einer Zöliakie beschrieben. Eher bei Erwachsenen kann es zu einem bläschenförmigen Hautausschlag mit starkem Juckreiz (Dermatitis herpetiformis Duhring) kommen. Nur etwa ein Zehntel von ihnen hat Symptome seitens des Magen-Darm-Traktes.

Diagnostik

Dass die Zöliakie inzwischen als Volkskrankheit gilt, die in den Industrienationen schätzungsweise 1 % der Bevölkerung betrifft,[11] liegt unter anderem daran, dass es mittlerweile leistungsfähige serologische Tests gibt, mit deren Hilfe sich auch die atypischen Formen der Krankheit diagnostizieren lassen. Da es sich gezeigt hat, dass ein großer Teil der Zöliakie-Patienten nicht unter den klassischen gastrointestinalen Symptomen leidet, hat die European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. (ESPGHAN)[12] ihre Richtlinien zur Diagnose Gluten-induzierter Enteropathien erweitert und die spezifischen serologischen Tests aufgenommen. Zur Bestätigung des Verdachts auf eine Zöliakie muss die Diagnose aber in jedem Fall durch eine endoskopische Gewebebiopsie (siehe Histologie) aus dem unteren Zwölffingerdarm gesichert werden.

Der entscheidende Anfangsverdacht ergibt sich aus einer sorgfältigen Erhebung der Vorgeschichte (Anamnese) mit Erfragen auch unspezifischer Beschwerden und den Befunden bei der körperlichen Untersuchung. Soll eine Zöliakie danach weiter abgeklärt werden, kann zunächst eine Untersuchung verschiedener Antikörper im Blut erfolgen.

Serologische Diagnostik

Bei einer Zöliakie kommt es zu immunologischen Reaktionen gegen ein Fremdantigen – das Gliadin aus dem Getreide – und gegen Autoantigene im Endomysium (das ist das zwischen den Skelettmuskelfasern als Gleitgewebe gelegene lockere, an Blutkapillaren reiche, kollagen- und gitterfaserige Bindegewebe), in erster Linie gegen das Enzym Tissue-Transglutaminase (tTg). Die Zöliakie ist also gleichzeitig eine Nahrungsmittelallergie und eine Autoimmunerkrankung und lässt sich mithilfe von Gliadin-Antikörpern und Autoantikörpern gegen Endomysium bzw. tTg nachweisen.

Eine Schwierigkeit beim serologischen Nachweis einer Zöliakie liegt darin, dass bei etwa 10 % der betroffenen Patienten ein IgA-Mangel vorliegt. Das heißt, es lassen sich dann keine IgA-Antikörper nachweisen. Dieses Problem lässt sich jedoch umgehen, indem man nicht nur die IgA-Antikörper bestimmt, sondern zusätzlich den etwas weniger spezifischen IgG-Nachweis durchführt.

Anti-Endomysium

Autoantikörper gegen endomysiale Antigene sind hochspezifisch und lassen sich bei über 90 % der Patienten mit einer Zöliakie nachweisen. Dazu dient ein indirekter Immunfluoreszenztest an Gewebeschnitten aus Affenösophagus (Ösophagus = Speiseröhre). Diese Technik erfordert besonders ausgebildetes Laborpersonal, das Erfahrung mit der Auswertung der Immunfluoreszenzmuster hat.

Die Anti-Endomysium-Konzentrationen spiegeln das histologische Erscheinungsbild wider: Je höher die Antikörpertiter sind, desto ausgeprägter ist auch die Zottenatrophie. Darüber hinaus gehen auch die Anti-Endomysium-Titer bei Einhaltung einer gluten-freien Diät deutlich zurück. Sie können also, wie auch die Gliadin-Antikörper (siehe Gliadin-Antikörper), ebenfalls bei der Therapieüberwachung hilfreich sein.

Anti-Tissue-Transglutaminase

Der Anti-Endomysium-Nachweis mittels der Immunfluoreszenz-Technik fordert besondere technische Fertigkeiten der Anwender, hat einen hohen Zeitbedarf und benötigt relativ rares biologisches Material. Deshalb war es ein großer Fortschritt, als man das Enzym Tissue-Transglutaminase (tTg, deutsch: Gewebe-Transglutaminase) als Hauptantigen im Endomysium identifizierte.

tTg gehört zu einer Familie calciumbindender Enzyme, die Glutamin- und Lysinreste in Polypeptidketten miteinander verbinden und Proteine so quervernetzen. Der Nachweis von tTG-Antikörpern im ELISA hat sich mittlerweile zum Goldstandard in der Zöliakie-Diagnostik entwickelt.

Aktuelle klinische Studien zeigen, dass ein Anti-Tissue-Transglutaminase-Screening im ELISA, das zugleich IgA- und IgG-Antikörper erfasst, eine sensitive und spezifische Alternative zum Nachweis von Endomysium-Antikörpern mit der Immunfluoreszenz darstellt, und favorisieren einen tTG-ELISA als diagnostisches Werkzeug für die Zöliakie.[13]

Gliadin-Antikörper

Der Nachweis von Antikörpern gegen Gliadin war historisch gesehen die erste Möglichkeit, um eine Zöliakie mithilfe eines Antikörper-Testverfahrens zu erkennen. Die Detektion von Gliadin-Antikörpern ist zwar sehr empfindlich, insbesondere wenn man sowohl IgG- als auch IgA-Antikörper bestimmt, der Nachweis ist aber nicht sehr spezifisch. Gliadin-Antikörper treten auch bei Allergikern (Atopikern) oder Personen mit anderen Autoimmunerkrankungen und bei etwa 5 % der gesunden Bevölkerung auf.

Gliadinantikörper spielen deshalb bei der Diagnostik einer Zöliakie nur noch eine untergeordnete Rolle. Wichtig sind sie aber nach wie vor bei der Therapieüberwachung: Bei strikter Einhaltung einer glutenfreien Diät sinken die Anti-Gliadin-Konzentrationen gleichzeitig mit dem Abklingen der Krankheitssymptome ab.

Seit dem Jahr 2004 werden zahlreiche serologische Tests erprobt, in denen verschiedene Formen des Gliadins als Zielantigene verwendet werden.[14][15] Ob diese Tests, die meist aufwändig gentechnologisch hergestellt werden, ähnlich leistungsfähig und ähnlich spezifisch sind wie der etablierte Nachweis von Antikörpern gegen tTG bleibt abzuwarten. Gemäß den Richtlinien der ESPGAN muss das Ergebnis der serologischen Tests ohnehin immer durch eine Dünndarmbiopsie bestätigt werden, um die endgültige Diagnose stellen zu können.

Üblicherweise werden Antikörper gegen Gliadin vom IgA und IgG-Typ (AGA IgA und IgG), Endomysiumantikörper (EMA) vom IgA-Typ (= Autoantikörper gegen die Gewebstransglutaminase (tTG-A)) bestimmt. Letztere weisen mit 87,4–98,2 % die höchste Spezifität (bei positivem Testergebnis liegt auch tatsächlich eine Erkrankung vor) und mit 86,5–97,2 % die höchste Sensitivität (ein hoher Anteil der Erkrankten wird durch den Test erkannt) auf. Die tTG-Antikörper sind jedoch immer vom IgA-Typ. Da aber bis zu 11 % der Zöliakie-Patienten gleichzeitig nicht in der Lage sind, ausreichend IgA zu produzieren (IgA-Mangel), muss immer auch die Gesamtkonzentration an IgA mitbestimmt werden, damit man falsch-negative Befunde nicht übersieht. Außerdem muss bedacht werden, dass bei Kindern unter zwei Jahren die Sensitivität der EMA nur etwa 80 % beträgt. In diesem Alter haben deshalb die Gliadin-Antikörper (AGA vom IgA- und IgG-Typ) besondere diagnostische Bedeutung. Die Antikörperbestimmungen eignen sich auch zur Verlaufskontrolle unter glutenfreier Diät, da ihre Konzentrationen mit zunehmender Therapiedauer unter die Nachweisgrenze absinken.[16]

Histologie

Mikroskopisches Bild der geschädigten Dünndarmschleimhaut mit Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie und Einwanderung von Lymphozyten

Wird der Verdacht auf das Vorliegen einer Zöliakie durch positive Antikörperbefunde erhärtet, muss die Diagnose entsprechend den Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN) durch eine anschließende Dünndarmbiopsie gesichert werden. Dabei werden – heutzutage zumeist mittels einer Magen- und teilweisen Dünndarmspiegelung (Gastroduodenoskopie) – eine, am besten mehrere kleine Schleimhautproben aus dem absteigenden Anteil des Duodenum entnommen. Es gelingt nicht immer, die geeignete Lokalisation zur Biopsie zu finden. Die entnommenen Gewebestücke werden von einem Pathologen feingeweblich am Mikroskop untersucht, wobei zunächst bei geringer Vergrößerung (50fach) der Aufbau der Dünndarmschleimhaut beurteilt wird. Bei stärkerer Vergrößerung wird anschließend untersucht, ob die Schleimhaut eine Vermehrung von Entzündungszellen aufweist. Für die Diagnose einer Zöliakie sind hierbei die innerhalb der Deckschicht (Epithel) gelegenen Lymphozyten entscheidend. Bei grenzwertigen Befunden kann die histologische Standardfärbung noch um eine Immunhistologie erweitert werden, mit der sich die intraepithelialen Lymphozyten besser quantifizieren lassen. Goldstandard für die Beurteilung der Dünndarmbiopsie sind die sogenannten Marsh-Kriterien: Zahl der in die Schleimhaut eingewanderten Lymphozyten, Zottenlänge im Verhältnis zu den Krypten, Zellteilungsrate, Anzahl der Entzündungszellen in der Lamina propria (Darmwandschicht direkt unterhalb des Epithels) und Beurteilung des Bürstensaums in einer speziellen Färbung (PAS-Färbung). Für die Diagnose Zöliakie sind die Marsh 2 oder Marsh 3-Kriterien erforderlich:

  • Marsh 2: ≥ 40 intraepitheliale Lymphozyten / 100 Enterozyten + Kryptenhyperplasie
  • Marsh 3: ≥ 40 intraepitheliale Lymphozyten / 100 Enterozyten + Kryptenhyperplasie + Zottenatrophie.

Eine andere, beispielsweise infektiöse Ursache der Entzündung sollte durch eine Suche nach Mikroorganismen wie Tropheryma whipplei, Lamblien und Kryptosporidien ausgeschlossen werden. Die 1990 revidierten diagnostischen Kriterien der ESPGHAN fordern zudem eine klare klinische Besserung nach Einleitung der Therapie. Kontrollbiopsien, die früher noch üblich waren, sind demnach nur bei spezieller Indikation angezeigt wie zweifelhaftem klinischem Erfolg unter glutenfreier Diät, Zweifel an der Initialdiagnose oder zur Abgrenzung gegen eine vorübergehende Glutenintoleranz.[3]

Differentialdiagnose

Obwohl das Krankheitsbild bei typischem Verlauf recht eindeutig ist, ergeben sich selbst aus einer anscheinend typischen, aber eben nicht spezifischen Histologie der Dünndarmschleimhaut noch einige mögliche Differentialdiagnosen. Auch Nahrungsmittelallergien (vor allem Kuhmilch- und Sojaeiweiß) oder verschiedene Infektionen des Darmtraktes können zu einer ähnlichen Schleimhautschädigung führen. Weitere seltene Ursachen für Nahrungmittelunverträglichkeiten, Durchfallerkrankungen u.a. sind andere autoimmune Magen-Darmerkrankungen, Immundefekte, AIDS, Abstoßungsreaktionen nach Transplantation, Bestrahlung oder Behandlung mit Zytostatika, erhebliche Mangelernährung oder die sehr seltene Mikrovillusatrophie des Kleinkindes. Weitere wichtige Differentialdiagnose ist die Zystische Fibrose, die durch den Schweißtest (Pilocarpin-Iontophorese-Test) durch den gemessenen Chlorid-Gehalt im Schweiß, ausgeschlossen werden sollte. Weiterhin sollte an angeborene Pankreasinsuffizienz, angeborene intestinale Enzymdefekte (beispielsweise Laktase- oder Saccharasemangel), Tropische Sprue, kollagene Sprue, Morbus Crohn und Morbus Whipple gedacht werden.[17]

Im Zweifelsfall kann probeweise eine glutenfreie Diät vorgeschlagen werden. Ein Erfolg mit Verschwinden der Beschwerden wäre ein Hinweis auf Zöliakie oder eine häufiger vorkommende Unverträglichkeit gegenüber anderen Proteinen.[18]

Risikopatienten

Bei folgenden Problemen ist besonderes Augenmerk darauf zu richten, ob eine Zöliakie vorliegen könnte: Verwandte 1. Grades von Zöliakiekranken, Diabetes mellitus Typ 1, selektiver IgA-Mangel, Morbus Down (Trisomie 21), Ullrich-Turner-Syndrom, Williams-Beuren-Syndrom, Dermatitis herpetiformis Duhring, Vitiligo, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Autoimmunhepatitis, rheumatoide Arthritis.[19][20]

Prävention

Um das Risiko für das Auftreten einer Zöliakie zu minimieren, empfiehlt die Europäische Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN) auf der Basis epidemiologischer Studiendaten, Gluten in der Säuglingsernährung nicht vor dem 4. Lebensmonat einzusetzen. Gluten sollte im Zeitfenster 4. bis 6. Lebensmonat – noch während das Kind gestillt wird – in kleinen Mengen schrittweise zugefüttert werden, um die Modulation der mukosalen Immunreaktion zu ermöglichen. Eine Glutenexposition erst ab 7. Lebensmonat oder noch später sollte im Hinblick auf das Zöliakierisiko ebenso wie der zu frühe Kontakt vermieden werden.[21]

Behandlung

Momentan ist die einzige gesicherte Möglichkeit, die Krankheit zu behandeln, eine lebenslange glutenfreie Diät, wodurch sich die Darmschleimhaut wieder erholt und auch die Risiken der Langzeitfolgen sinken. Gleichzeitig sollten Mineralstoff- oder Multivitamin-Präparate eingenommen werden, um Nährstoffdefizite auszugleichen, da es durch die Dünndarmschädigung von Gluten leicht zu Mangelerscheinungen an wichtigen Nährstoffen kommt. Strikt zu vermeiden sind alle Getreidesorten mit hohem Glutengehalt (Weizen, Gerste, Roggen wie auch deren botanisch verwandte Ursorten Dinkel, Grünkern, Kamut, Einkorn, Emmer sowie die Roggen-Weizen-Kreuzung Triticale). Bislang ist auch der Verzicht auf die Grasgattung Hafer empfohlen, obwohl sich die chemische Zusammensetzung der Prolamine von der bei Weizen unterscheidet und Hafer in Finnland und England für erwachsene Menschen mit Zöliakie in moderaten Mengen und unter ärztlicher Kontrolle freigegeben wurde.[22] Insbesondere bei verarbeiteten Lebensmitteln und Fertigprodukten muss genau darauf geachtet werden, dass keine glutenhaltigen Zutaten verwendet wurden. Da Gluten technologisch gerne als Emulgator, zum Gelieren, Stabilisieren und als Träger von Aromastoffen eingesetzt wird, ist dies nicht immer auf den ersten Blick zu erkennen. Eine ausführliche Produktliste ist über die Deutsche Zöliakiegesellschaft e. V. (DZG) zu beziehen.

Alternative zu glutenhaltigen Getreidesorten: Hirse

Als Alternative zu den glutenhaltigen Getreidearten ausdrücklich erlaubt sind Hirse, Mais, Reis, Wasserreis („Wildreis“)[23], Amarant, Tapioka, Buchweizen, Quinoa, Sojabohnen, Teff, Kastanie, Kochbanane. Ein Teil dieser Arten wird beispielsweise auch zur Herstellung von glutenfreiem Bier verwendet. Ohnehin erlaubt sind Gemüse und Kartoffeln, Salate, Früchte, Fleisch und Fisch, Eier, Milch und Milchprodukte.

Forscher konnten eine gentechnisch veränderte Pflanze entwickeln, aus deren Mehl weiterhin Brot gebacken werden kann, ohne dass die für Zöliakie relevanten Gluten-Proteine enthalten sind. Aus dem Genom der Weizensorte Chinese Spring wurden die relevanten Gensequenzen zur Proteinexpression von Gluten entfernt, so dass die Epitope der Klebereiweiße von den menschlichen Antikörpern nicht mehr erkannt werden können.[24]

Symbol für glutenfreie Nahrungsmittel; eingetragenes Markenzeichen beim DPMA

Glutenfreie Speziallebensmittel erhielt man zunächst nur in Reformhäusern, später auch in Fachgeschäften für glutenfreie Ernährung und in einzelnen regulären Lebensmittelgeschäften. Inzwischen finden sich glutenfreie Frisch- und Fertigprodukte auch im allgemeinen Lebensmittelhandel.

Laut dem Codex Alimentarius Standard 118-1981 beträgt der Grenzwert für glutenfreie Produkte 20 ppm (= 20 mg/kg).[25] In Deutschland produzierte glutenfreie Lebensmittel halten in der Regel den 20 ppm-Grenzwert ein. Da zu Beginn der Therapie bei einigen Patienten durch die ausgedehnte Schädigung der Schleimhaut auch die Milchzucker-Verdauung beeinträchtigt sein kann (sekundäre Laktoseintoleranz), müssen diese vorübergehend auch auf eine milchzuckerarme Ernährung achten. Insbesondere Milch und Milchprodukte können durch Sojamilch ersetzt werden.[22]

Forschung

Ein 2006 vorgestellter Forschungsansatz zur Entwicklung einer weiteren Behandlungsmöglichkeit der Zöliakie bestand in einer Enzymersatztherapie. Aus keimendem Getreide oder einem Pilz isolierte Enzyme konnten das Gluten in kleine Stücke zerschneiden, so dass die Bruchteile vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden und dementsprechend keine Entzündung mehr ausgelöst werden könne.[26] (Bis 2014 finden sich keine weiteren Publikationen zu dieser Therapieform, die AWMF-Leitlinie von 2009 erwähnt diese Therapieform nicht.[27]) Als eine Enzymkombination, die eine Glutenverdauung unter Darmbedingungen ermöglichen könnte, wird zum Beispiel eine Kombination aus einer glutaminspezifischer Endoprotease (EP-B2 aus Gerste) und einer Prolylendopeptidase (SC PEP aus Sphingomonas capsulata) genannt.[28]

Eine 2011 vorgestellte Labormethode erlaubt die Bewertung verschiedener Enzyme (Prolylendopeptidase) hinsichtlich Stabilität und Wirkung im Verdauungstrakt in Echtzeit zu verfolgen. Dank des Verfahrens konnten einige entscheidende Unterschiede zwischen Enzymen ähnlicher Art festgestellt werden, die bei Untersuchungen im Reagenzglas verborgen geblieben sind.[29]

Einige der Behandlungsansätze sind Gegenstand klinischer Studien in Phase II.[30][31]

EU-Verordnung

Die Verordnung (EG) Nummer 41/2009 befasst sich mit der Zusammensetzung und Kennzeichnung von Lebensmitteln (Ausnahme: Säuglingsanfangs- und -folgenahrung), die für Menschen mit einer Glutenunverträglichkeit geeignet sind. Die EU-Verordnung lässt bestimmte Glutenhöchstgehalte in den betreffenden Lebensmitteln zu, da es technisch sehr schwierig ist, vollständig glutenfreie Lebensmittel zu produzieren. Mögliche Deklarationsstufen bei Lebensmitteln, die für Menschen mit Glutenunverträglichkeit angeboten werden:

  • „sehr geringer Glutengehalt“: Es dürfen höchstens 100 mg Gluten pro Kilogramm Lebensmittel enthalten sein
  • „glutenfrei“: Der Höchstgehalt an Gluten beträgt 20 mg/kg
  • „Lebensmittel mit Hafer“: maximal 20 mg/kg Gluten. Der Hafer muss so hergestellt sein, dass Verunreinigungen mit Gerste, Roggen, Weizen und deren Kreuzungen ausgeschlossen sind.

Die Verordnung gilt seit 10. Februar 2009 und trat zum 1. Januar 2012 in Kraft.[32]

Geschichte

Der Ausdruck Zöliakie leitet sich vom altgriechischen κοιλία, koilia „Bauch, Unterleib“ (von κοίλος, koilos „hohl“) ab. Die bauchige Krankheit wurde von Aretaios von Kappadokien schon im zweiten Jahrhundert nach Christus erwähnt. Allgemein gilt Samuel Gee als Erstbeschreiber der Krankheit. Er berichtete 1888 von der „coeliac affection“ und meinte damit eine Verdauungsstörung, die vor allem Kleinkinder betraf. Erst 1950 wurde schließlich von Willem Karel Dicke das Weizengliadin als entscheidender schädlicher Faktor identifiziert.[33] Erste Untersuchungen publizierte Dicke bereits 1941, nachdem ihm plötzliche Verbesserungen des Zustands an Zöliakie (seinerzeit als Gee-Herter-Syndrom bezeichnet) leidender Kinder aufgefallen waren, nachdem sie infolge der Mangelversorgung während des Krieges kaum mehr Getreideprodukte erhielten.[34] Die Zottenatrophie wurde von Margot Shiner aus London 1957 erstmals beschrieben. Ein Jahr später erfolgte mit der Erstbeschreibung der Gliadin-Antikörper durch E. Berger aus Basel die Einführung der serologischen Diagnostik.

Die neuen Erkenntnisse über das Krankheitsbild führten erstmals 1969 zur Verabschiedung der diagnostischen Kriterien für die Zöliakie durch die Europäische Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN), die sogenannten „Interlaken-Kriterien“. Diese gelten heute in der revidierten Fassung von 1990. Aus den 1980er Jahren datiert die Entdeckung der Endomysium-Antikörper als hochspezifischem serologischem Marker. Schließlich wurde 1997 die Gewebetransglutaminase (tTG) als entscheidendes Antigen für diese Antikörper erkannt.[3]

Sonstiges

Seit 2002 findet in der Regel am dritten Wochenende im Mai der Welt-Zöliakie-Tag statt. Er ist von der Dachorganisation der Europäischen Zöliakie-Gesellschaften (AOECS – Association of European Coeliac Societies) ins Leben gerufen worden. Mit vielfältigen Aktionen soll an diesem Tag das Thema „Zöliakie und glutenfreie Ernährung“ einer möglichst breiten Öffentlichkeit näher gebracht werden.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS): Zöliakie, Weizenallergie und Weizensensitivität; Leitlinie; Stand: 30. April 2014 , gültig bis 30. April 2019, S. 42.
  2. ↑ Jacqueline Coutts, Richard Fielder: Management of Food Allergens. Wiley-Blackwell, ISBN 1-4051-6758-0, S. 157ff.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 R. Keller: Klinische Symptomatik „Zöliakie, ein Eisberg“. In: Monatsschrift Kinderheilkunde. Heidelberg 151.2003, 706–714. ISSN 0026-9298
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 K. P. Zimmer: Pathophysiologie der Zöliakie. In: Monatsschrift Kinderheilkunde. Heidelberg 151.2003, 698–705. ISSN 0026-9298
  5. ↑ Alberto Rubio–Tapia, Robert A. Kyle, Edward L. Kaplan, Dwight R. Johnson, William Page, Frederick Erdtmann, Tricia L. Brantner, W. Ray Kim, Tara K. Phelps, Brian D. Lahr, Alan R. Zinsmeister, L. Joseph Melton, Joseph A. Murray: Increased Prevalence and Mortality in Undiagnosed Celiac Disease. In: Gastroenterology. Vol. 137, Nr. 1, 2009, S. 88–93, ISSN 0016-5085, doi:10.1053/j.gastro.2009.03.059
  6. ↑ M. F. Kagnoff: Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. In: J Clin Invest. 2007; 117(1), S. 41–49.
  7. ↑ Jürgen F. Riemann: Gastroenterologie: das Referenzwerk für Klinik und Praxis. Georg Thieme Verlag, 2007, ISBN 978-3-13-141201-0, S. 681.
  8. ↑ Diagnostik und Therapie der Zöliakie. In: Deutsches Ärzteblatt Online. 2013, abgerufen am 3. Februar 2014.
  9. ↑ 9,0 9,1 S2k Leitlinie Zöliakie: Neue Leitlinie 2014. DGVS, abgerufen am 14. Dezember 2014. S. 15.
  10. ↑ Klassifizierung der Zöliakie nach Marsh. DZG, abgerufen am 14. Dezember 2014.
  11. ↑ P. H. Green, C. Cellier: Celiac disease. In: N Engl J Med. 2007; 357(17), S. 1731–1743.
  12. ↑ espghan.med.up.pt Website European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
  13. ↑ D. Villalta, M. G. Alessio, M. Tampoia u. a.: Testing for IgG class antibodies in celiac disease patients with selective IgA deficiency. A comparison of the diagnostic accuracy of 9 IgG anti-tissue transglutaminase, 1 IgG anti-gliadin and 1 IgG anti-deaminated gliadin peptide antibody assays. In: Clin. Chim. Acta. 382, Nr. 1-2, Juli 2007, S. 95–99, doi:10.1016/j.cca.2007.03.028, PMID 17490629 (http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009-8981(07)00198-2).
  14. ↑ Schwertz u. a.: Serological assay based on gliadin-related nonapeptides as a highly sensitive and specific diagnostic aid in celiac disease. In: Clin Chem. 2004; 50, S. 2370–2375.
  15. ↑ D. Agardh: Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides and tissue transglutaminase for the identification of childhood celiac disease. In: Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5(11), S. 1276–1281.
  16. ↑ S. Buderus, M. J. Lentze: Serologische Diagnostik der Zöliakie. In: Monatsschrift Kinderheilkunde. Heidelberg 151.2003, S. 715–718. ISSN 0026-9298
  17. ↑ Säuren – Basen – Schlacken. Springer, Wien 2007, ISBN 978-3-211-29133-7.
  18. ↑ Monika Kovacsics: Ursachen der Gluten-Unverträglichkeit. Odysso, 29. September 2011; 3sat Nano, 8. Februar 2012.
  19. ↑ awmf.org
  20. ↑ Diagnostik und Therapie der Zöliakie. In: Deutsches Ärzteblatt Online. 2013, abgerufen am 3. Februar 2014.
  21. ↑ Marco Silano, Carlo Agostoni, Stefano Guandalini: Effect of the timing of gluten introduction on the development of celiac disease. In: World J Gastroenterol. 2010 Apr 28; 16(16): 1939–1942. doi:10.3748/wjg.v16.i16.1939, PMID 20419830, PMC 2860070 (freier Volltext).
  22. ↑ 22,0 22,1 A. van Teeffelen-Heithoff: Diätetische Grundlagen der Zöliakiebehandlung. In: Monatsschrift Kinderheilkunde. Heidelberg 151.2003, S. 719–725. ISSN 0026-9298, doi:10.1007/s00112-003-0750-x
  23. ↑ DZG aktuell. 2005,1, S. 29. ISSN 0947-5222
  24. ↑ Hetty C van den Broeck, Teun WJM van Herpen, Cees Schuit, Elma MJ Salentijn, Liesbeth Dekking, Dirk Bosch, Rob J Hamer, Marinus JM Smulders, Ludovicus JWJ Gilissen, Ingrid M van der Meer: Removing celiac disease-related gluten proteins from bread wheat while retaining technological properties: a study with Chinese Spring deletion lines. In: BMC Plant Biology. 9, 2009, S. 41, doi:10.1186/1471-2229-9-41
  25. ↑ CODEX STANDARD FOR FOODS FOR SPECIAL DIETARY USE FOR PERSONS INTOLERANT TO GLUTEN. (PDF; 39 kB) CODEX STAN 118-1979. In: Codex Alimentarius. Abgerufen am 16. November 2012 (english).
  26. ↑ Süddeutsche Zeitung. München 176.2006, S. 16. ISSN 0174-4917
  27. ↑ Zöliakie. Leitlinien der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung 2009, abgerufen am 3. Februar 2014.
  28. ↑ Jonathan Gass, Michael T. Bethune, Matthew Siegel, Andrew Spencer, Chaitan Khosla: Combination Enzyme Therapy for Gastric Digestion of Dietary Gluten in Patients With Celiac Sprue. In: Gastroenterology. Vol. 133, Nr. 2, 2007, S. 472–480, ISSN 0016-5085, PMID 17681168, doi:10.1053/j.gastro.2007.05.028
  29. ↑ G. Fuhrmann, J. C. Leroux: In vivo fluorescence imaging of exogenous enzyme activity in the gastrointestinal tract. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (2011), S. 9032–9037 (online)
  30. ↑ Rohini R. Vanga: Novel Therapeutic Approaches for Celiac Disease. In: Discovery Medicine. 22. Mai 2014.
  31. ↑ Marja-Leena Lähdeaho, Katri Kaukinen, Kaija Laurila, Pekka Vuotikka, Olli-Pekka Koivurova, Tiina Kärjä-Lahdensuu, Annette Marcantonio, Daniel C. Adelmanm Markku Mäki: Glutenase ALV003 Attenuates Gluten-Induced Mucosal Injury in Patients With Celiac Disease. In: Gastroenterology. Vol. 146, Nr. 7, 2014, S. 1649–1658, ISSN 0016-5085, PMID 24583059, doi:10.1053/j.gastro.2014.02.031
  32. ↑ Verordnung (EG) Nr. 41/2009
  33. ↑ Willem Karel Dicke: Een onderzoek naar de nadelige invloed van sommige graansoorten op de lijder aan Coeliakie. Dissertation. Utrecht 1950.
  34. ↑ Willem Karel Dicke: Simple dietary treatment for the syndrome of Gee-Herter. In: Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Band 85 (1941), S. 1715–1716.

Literatur

Weblinks

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