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Neuroleptikum

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Neuroleptika (von griechisch neuron = Nerv, lepsis = ergreifen),[1] in neuerer Zeit auch als Antipsychotika bezeichnet,[2] sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Psychopharmaka, die eine sedierende und antipsychotische – den Realitätsverlust bekämpfende – Wirkung besitzen.[3] Sie werden hauptsächlich zur Behandlung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen eingesetzt, die bei psychischen Störungen wie etwa der Schizophrenie oder Manie auftreten können.[2] Auch als Beruhigungsmittel werden sie verwendet,[4] etwa bei Unruhe, Ängsten oder Erregungszuständen. In diesem Zusammenhang werden sie häufig in Altenheimen verordnet.[2][5][6] In neuerer Zeit werden Neuroleptika zunehmend bei weiteren psychiatrischen Krankheitsbildern eingesetzt, unter anderem bei dem Tourette-Syndrom,[7] Depressionen,[8] Persönlichkeitsstörungen,[9] Zwangserkrankungen[10] und Autismus,[11] bei letzterem vor allem gegen Reizbarkeit.

Geschichte

Anfänge

Ausgangspunkt der Entwicklung von Neuroleptika war die deutsche Farbstoffindustrie Ende des 19. Jahrhunderts. Damals stellte die Firma BASF chemische Farbstoffe her, die bald auch in der Histologie Verwendung fanden. Bei bestimmten Farbstoffen stellte man eine antibiotische Wirksamkeit fest, beispielsweise wirkte der Stoff Methylenblau, ein Phenothiazin-Derivat, gegen Malaria. Bei Anwendung der Phenothiazinderivate wie Promethazin stellte man eine sedierende und antihistaminerge Wirkung fest. Dies sollte bei kriegsbedingten Schock- und Stressreaktionen und bei Operationen von Vorteil sein. Die zusätzlichen vegetativen (sympathico- und vagolytischen) Eigenschaften wurden als „künstlicher Winterschlaf“ bezeichnet und sollten bei größeren Operationen hilfreich sein. Zusammen mit Opiaten wurde damals von Neuroleptanästhesie gesprochen.

Chlorpromazin, das erste Neuroleptikum

Der französische Militärarzt und Chirurg Henri Marie Laborit entdeckte als erster die psychotrope Wirkung von Chlorpromazin und ebnete damit den Weg für die Einführung der Neuroleptika

Der erste Wirkstoff, der als antipsychotisch wirksames Medikament vermarktet wurde, ist das Chlorpromazin. Es wurde im Jahr 1950 erstmals in Frankreich bei Forschungen zu antihistaminisch wirksamen Substanzen vom Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc synthetisiert. Seine antipsychotische Wirkung wurde zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht erkannt. Im Jahre 1952 erprobte der französische Chirurg Henri Marie Laborit auf der Suche nach einem wirksamen Anästhetikum mehrere Antihistaminika. Er bemerkte, dass diese Stoffe eine sedierende und angstlösende Wirkung zu haben schienen, allen voran das Chlorpromazin.

Zwischen April 1951 und März 1952 wurden 4000 Proben an über 100 Forscher in 9 Länder verschickt. Am 13. Oktober 1951 erschien der erste Artikel, in dem Chlorpromazin öffentlich erwähnt wurde. Laborit berichtete über seine Erfolge mit der neuen Substanz bei der Anästhesie. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker gaben am 26. Mai 1952 bekannt, dass sie eine beruhigende Wirkung bei Patienten mit Manie gesehen hätten. Während Chlorpromazin am Anfang noch gegen viele verschiedene Störungen eingesetzt wurde, zeigte sich später als wichtigste Indikation eine spezifische Wirkung gegen psychomotorische Unruhe, vor allem bei der Schizophrenie.

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil in Europa vermarktet, 1955 kam es in den USA unter dem Namen Thorazine auf den Markt. Die heute gebräuchliche Bezeichnung „Neuroleptikum“ wurde erst ab 1955 verwendet. Das neue Medikament wurde in den USA als „chemische Lobotomie“ beworben. Die Lobotomie war zu dieser Zeit eine verbreitete Gehirnoperationsmethode zur Behandlung einer Reihe von psychischen Krankheiten und Verhaltensstörungen. Die Verwendung von Chlorpromazin versprach eine vergleichbare Wirkung mit dem Vorteil, dass eine rein medikamentöse Behandlung nicht-invasiv und reversibel ist.

Die neurophysiologische Wirkung des Chlorpromazin wurde erforscht, davon ausgehend wurden zahlreiche weitere antipsychotisch wirksame Stoffe entdeckt. Die Forschungen führten 1957 zur zufälligen Entdeckung der modernen Antidepressiva sowie weiteren Wirkstoffen wie Anxiolytika.

Einfluss auf die Behandlung psychischer Störungen

Anzeige aus den USA der 60er-Jahre für das Chlorpromazin-Präparat Thorazine. Als möglicher Anwendungsfall wird ein psychotischer Patient angeführt, der gegen imaginäre Angreifer ankämpft.

Neuroleptika revolutionierten die Behandlung von psychotischen Störungen.[12] Vor Einführung der Neuroleptika stand Menschen, die an einer akuten Psychose litten, keine symptomatische Behandlungsmethode zur Verfügung. Sie wurden gegen ihren Willen mit kalten Duschen übergossen oder angekettet,[13] im Mittelalter auch ausgepeitscht oder gar auf dem Scheiterhaufen verbrannt.[14] Aber auch bis hinein in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts stand vielen keine adäquate Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Oft mussten Erkrankte aufgrund fehlender Selbständigkeit oder drohender Eigen- und Fremdgefährdung in eine psychiatrische Klinik eingeliefert und solange dort behalten werden, bis die Symptome mit der Zeit abklangen. Als Behandlungsmöglichkeiten standen dort lediglich Schutzmaßnahmen wie Freiheitsentzug oder medikamentöse Sedierung zur Verfügung, um die Patienten daran zu hindern, sich selbst oder Dritte in ihrem wahnhaften Zustand zu schädigen. In den USA war Mitte des 20. Jahrhunderts eine Gehirnoperationsmethode namens Lobotomie gebräuchlich, um Erkrankte ruhigzustellen.

Mit Einführung der Neuroleptika konnten die Symptome der Patienten erstmals gezielt bekämpft werden, was die Dauer des krankhaften Zustandes und damit auch die nötige Aufenthaltsdauer in den Kliniken reduzierte. Die Verwendung von Neuroleptika setzte sich vor allem in Europa schnell durch. In den USA waren noch längere Zeit andere Behandlungsmethoden wie Lobotomie und Psychoanalyse gebräuchlich. Heute ist die Gabe von Neuroleptika in den Industrieländern die Standardmethode bei behandlungsbedürftigen Psychosen.[15]

Konzepte der neuroleptischen Schwelle und Potenz

Die klassischen Neuroleptika verursachten neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter das sogenannte extrapyramidale Syndrom. Dabei handelt es sich um Störungen der Bewegungsabläufe, die sich beispielsweise in Form einer Sitzunruhe oder einer Muskelstarrheit ähnlich wie bei Parkinson-Erkrankten äußern. Der Psychiater Hans-Joachim Haase stellte auf der Suche nach der optimalen Dosierung von Neuroleptika fest, dass eine Substanz umso stärker antipsychotisch wirkte, je größer diese extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen waren. Er führte 1961 die Begriffe „neuroleptische Schwelle“ und „neuroleptische Potenz“ ein.[16]

Die neuroleptische Schwelle definierte Haase als die minimale Dosis eines Wirkstoffes, bei der messbare extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen auftreten. Als Messverfahren entwickelte er einen Test der feinmotorischen Fähigkeiten, der auf Beobachtung der Handschrift basiert und später als Haase-Schwellentest bekannt wurde. Die neuroleptische Schwellendosis war laut Haase zugleich die minimale antipsychotisch wirksame Dosis.[16][17]

Die neuroleptische Potenz definierte er als ein Maß für die Wirksamkeit einer Substanz. Je höher die neuroleptische Potenz eines Wirkstoffes, desto geringer ist die Dosis, die zum Erreichen der neuroleptischen Schwelle nötig ist.[16]

Haases Beobachtungen führten nach ihrer Veröffentlichung zu einer massiven Verringerung der in Europa und den USA verabreichten Neuroleptika-Dosierungen.[18][19]

Für die später eingeführten Neuroleptika der zweiten Generation, den sogenannten atypischen Neuroleptika, verloren die Konzepte von Haase ihre Gültigkeit, da bei ihnen kein direkter Zusammenhang mehr zwischen der antipsychotischen Wirkung und dem Auftreten von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen besteht.[16][17]

Einführung der atypischen Neuroleptika

Die Einführung der Neuroleptika stellte zwar einen Durchbruch dar, bei 30–40% der Patienten waren sie jedoch unwirksam.[12] Mit dem Clozapin wurde im Jahre 1971 eine neue Generation von Neuroleptika eingeführt, die sogenannten atypischen Neuroleptika. Sie versprachen eine vergleichbare antipsychotische Wirkung bei geringen oder fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen,[20][21] zudem wirkten sie auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie.[12][21] Sie lösten die älteren Medikamente als Mittel der ersten Wahl ab[22] und wirkten häufig auch bei Patienten, die auf die bisherigen Medikamente nicht ansprachen.[20][12][21] Zur Abgrenzung gegen die bisherigen Neuroleptika werden diese neuen Wirkstoffe als atypische Neuroleptika oder Neuroleptika der zweiten Generation bezeichnet, die alten Wirkstoffe hingegen als typische, konventionelle oder klassische Neuroleptika.[17] Seitdem wurde eine Reihe weiterer atypischer Neuroleptika erforscht und auf den Markt gebracht.[20]

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Neuroleptika hemmen die Übertragung des körpereigenen Botenstoffs Dopamin

Der genaue Wirkmechanismus von Neuroleptika ist nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung. Nach der gängigen, aber nicht unumstrittenen Dopaminhypothese der Schizophrenie werden sogenannte Positivsymptome wie Halluzinationen und Wahngedanken durch eine erhöhte Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im mesolimbischen Trakt des Gehirns verursacht.[23]

Neuroleptika hemmen die Übertragung von Dopamin im Gehirn durch ihre antagonistische Wirkung auf postsynaptische D2-Rezeptoren. Die daraus resultierende Hemmung der mesolimbischen Bahnen könnte demzufolge die antipsychotische Wirkung erklären.[24]

Die klassischen, auch als dopamin-antagonistisch bezeichneten Neuroleptika wirken in dieser Hinsicht jedoch wenig spezifisch, da sich ihre dopaminhemmende Wirkung nicht nur auf die mesolimbischen Bahnen, sondern auf das gesamte dopaminerge System erstreckt. Dadurch entstehen neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung auch eine Reihe von Nebenwirkungen. Im nigrostriatalen System wirken Neuroleptika störend auf körperliche Bewegungsabläufe, bei denen Dopamin eine wichtige Rolle spielt. Auch wirken klassische Neuroleptika nicht auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie, sondern können sie sogar verschlimmern, da sie gemäß der Dopaminhypothese durch eine verminderte Dopaminkonzentration im mesokortikalen System des Gehirns verursacht werden.[24][23]

Die neueren atypischen Neuroleptika haben eine mit den klassischen Neuroleptika vergleichbare antipsychotische Wirkung, verursachen aber weniger extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen und wirken zusätzlich auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie. Diese Eigenschaften werden auf Besonderheiten ihres Rezeptorbindungsprofils zurückgeführt, das sich je nach Wirkstoff signifikant unterscheiden kann. So wird etwa eine spezifischere Bindung an die mesolimbischen D2-Rezeptoren vermutet. Die Interaktion mit Rezeptoren weiterer Neurotransmitter wie Serotonin, Acetylcholin, Histamin und Noradrenalin könnte die zusätzliche Wirkung auf die Negativsymptome erklären.[24]

Neuroleptika wirken symptomatisch, können also psychische Krankheiten nicht im eigentlichen Sinne heilen. Symptome wie Halluzinationen, Wahn oder Erregungszustände können aber zumindest für die Dauer der medikamentösen Behandlung unterdrückt werden. Dies ermöglicht dem Patienten eine Distanzierung von der Erkrankung, sodass er seinen eigenen Zustand als krankhaft erkennen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die möglichen unerwünschten Wirkungen hängen stark vom jeweiligen Wirkstoff und der Dosierung ab.

Bei den unerwünschten Wirkungen sind solche vegetativer Art (hormonelle und sexuelle Störungen, Muskel- und Bewegungsstörungen, Schwangerschaftsschäden, Körpertemperaturstörungen etc.) und solche psychischer Art (sedierende Wirkungen, Depressionen, Antriebslosigkeit, emotionale Verarmung, Verwirrtheit, andere Wirkungen auf das Zentralnervensystem etc.) zu unterscheiden.

Störung von Bewegungsabläufen

Neuroleptika können Bewegungsstörungen verursachen, die in ihrem Erscheinungsbild der Parkinson-Krankheit ähneln

Datei:Akathisie.ogg

Eine Folge der hemmenden Wirkung auf den Überträgerstoff Dopamin ist die Störung von körperlichen Bewegungsabläufen, da Dopamin daran wesentlich beteiligt ist. Da diese Störungen das extrapyramidalmotorische System betreffen, werden sie auch als extrapyramidales Syndrom zusammengefasst.[25] Sie lassen sich weiter unterteilen in folgende Symptome:

  • Akathisie: Bewegungsunruhe, die den Betroffenen dazu bringt, ständig umher zu laufen oder sinnlos erscheinende Bewegungen wie auf der Stelle treten oder Wippen mit dem Knie zu vollziehen.
  • Frühdyskinesien: Unwillkürliche Bewegungen bis hin zu krampfartigen Anspannungen von Muskeln und Muskelgruppen. Möglich sind auch Zungen- und Schlundkrämpfe.
  • Parkinsonoid: Bewegungsstörungen, die in ihrem Erscheinungsbild der Parkinson-Krankheit ähneln. Häufig ist dabei eine Muskelstarre (Rigor), die die Bewegungen des Betroffenen ungelenk und roboterartig erscheinen lässt. Auffällig ist oft ein kleinschrittiger, schlurfender Gang. Auch dystone Störungen wie zum Beispiel ein Schiefhals kommen vor. Zur Früherkennung solcher Störungen kann der sogenannte Haase-Schwellentest genutzt werden, der zur Prüfung der Feinmotorik die Handschrift heranzieht.
  • Spätdyskinesien: Bei Langzeitbehandlungen treten in bis zu 20 % aller Fälle Spätdyskinesien, auch tardive Dyskinesien genannt, auf. Dabei handelt es sich um Bewegungsstörungen im Gesichtsbereich (Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen) oder Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungsabläufe) der Extremitäten. Die Schwere dieser Störungen hängt von Dosierung und Dauer der neuroleptischen Behandlung ab. Spätdyskinesien bilden sich in einigen Fällen auch nach Absetzen des Neuroleptikums nicht zurück und bleiben ein Leben lang. Das Absetzen des Neuroleptikums kann die Beschwerden vorübergehend verstärken, verhindert aber langfristig das weitere Fortschreiten.

Ein Anticholinergikum wie Biperiden kann diesen Symptomen entgegenwirken und daher ergänzend verabreicht werden.[26] Spätdyskinesien sprechen darauf allerdings nicht an.

Schädigung des Gehirns

Die Behandlung mit Neuroleptika führt zu einem dosis- und zeitabhängigen Umbau der Struktur des Gehirns mit einer Verschiebung der Verhältnisses von grauer zu weißer Substanz und einer Verringerung des Volumens verschiedener seiner Strukturen (Neurodegeneration).[27] Eine an Affen durchgeführte Studie ergab, dass deren Hirnvolumen und -gewicht um etwa 10 % sank, nachdem ihnen über einen längeren Zeitraum hinweg die bei der Behandlung von Psychosen verbreiteten Wirkstoffe Olanzapin und Haloperidol verabreicht wurden.[28]

Weitere unerwünschte Wirkungen

Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse, Einschränkungen von Sexualität und Libido, Gewichtszunahme,[29] Hormonstörungen (u. a. bei Frauen: Störungen der Regelblutung). Fallkontrollstudien zeigten auch ein um etwa ein Drittel erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie.[30]

Bei Vorliegen einer entsprechenden Disposition können Neuroleptika der Auslöser für sog. Gelegenheitsanfälle sein.

Seltene (bis zu 0,4 %), aber unter Umständen lebensgefährliche Nebenwirkungen sind das Maligne Neuroleptische Syndrom mit Fieber, Muskelsteifigkeit und Bewegungsstarre, Bewusstseinsstörungen, starkem Schwitzen und beschleunigter Atmung sowie Störungen der Bildung weißer Blutkörperchen (Agranulozytose).

Bestimmte Neuroleptika dürfen unter anderem nicht eingenommen werden bei einigen Blutbildveränderungen (z. B. Clozapin), Hirnerkrankungen, akuten Vergiftungen, bestimmten Herzerkrankungen sowie bei schweren Leber- und Nierenschäden. Die Einnahme von Neuroleptika zusammen mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln kann zu einer gefährlichen Wirkungsverstärkung führen. Tee, Kaffee und andere koffeinhaltige Getränke können die Wirkung von Neuroleptika verringern. Durch Neuroleptika kann es zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen. Die Fahrtüchtigkeit kann eingeschränkt sein, und es kann zu einer Gefährdung am Arbeitsplatz (zum Beispiel beim Bedienen von Maschinen) kommen.

Antipsychotika schränken Problemlösen[31] und Lernen[32] ein. Sie werden mit der Entstehung von Hypophysentumoren in Verbindung gebracht[33] und können im Alter zu Stürzen führen. Nach Auswertungen mehrerer Studien (Metaanalysen)[34][35] führt die Verabreichung von Antipsychotika bei dementiellen Patienten zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placeboverabreichung.

Psychische Nebenwirkungen: Bei 10 - 60 % der mit typischen Neuroleptika Behandelten kommt es zu pharmakogener Anhedonie[36] oder Dysphorie.[37][38][39] Auch bei Atypika treten diese Nebenwirkungen auf, allerdings weniger häufig.[40]

Lebenserwartung

Die Verabreichung von Neuroleptika senkt statistisch betrachtet die Lebenserwartung. Friedrich Wallburg, Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie (DGSP), erklärte 2007:[41] „Anders als häufig angenommen, erhöhen Neuroleptika aber die Lebenserwartung der Patienten nicht. Vielmehr sinkt sie sogar.“

Chemie

Trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine und Thioxanthene)

Chlorpromazin – ein Phenothiazin

Seit den 1950er-Jahren finden die trizyklischen Neuroleptika therapeutische Anwendung. Sie besitzen ein trizyklisches Phenothiazin- (Phenothiazine: zum Beispiel Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Prothipendyl, Perazin, Promazin, Thioridazin und Triflupromazin) oder Thioxanthenringsystem (Thioxanthene: zum Beispiel Chlorprothixen und Flupentixol). Das trizyklische Promethazin war zudem das erste therapeutisch genutzte Antihistaminikum. Strukturell ähneln trizyklische Neuroleptika weitgehend den trizyklischen Antidepressiva. Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung zwischen beiden Substanzklassen werden mit einer voneinander abweichenden dreidimensionalen Konformation des trizyklischen Ringsystems in Verbindung gebracht.

Dibenzepine

Quetiapin, ein Dibenzepin

Von den älteren trizyklischen Neuroleptika sind die neueren trizyklischen Dibenzepine (zum Beispiel Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Zotepin) abzugrenzen. Sie verfügen über ein Dibenzothiepin- (Zotepin), Dibenzodiazepin- (Clozapin), Thienobenzodiazepin- (Olanzapin) oder ein Dibenzothiazepin-Ringsystem (Quetiapin), welche eine von den klassischen trizyklischen Neuroleptika abweichende dreidimensionale Anordnung besitzen und somit für deren abweichende (atypische) pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.

Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine

Haloperidol, ein Butyrophenon

Die Butyrophenone (z. B. Haloperidol, Melperon, Bromperidol und Pipamperon) zeichnen sich chemisch durch einen 1-Phenyl-1-butanon-Baustein aus. Ausgehend vom Haloperidol wurden zahlreiche weitere Neuroleptika entwickelt, etwa das Spiperon mit klar erkennbarer Strukturverwandtschaft zu den Butyrophenonen. Therapeutische Anwendung finden auch die abgeleiteten Diphenylbutylpiperidine Fluspirilen und Pimozid.

Benzamide

Eine Sonderstellung nehmen die Benzamide (Wirkstoffe Sulpirid und Amisulprid) ein, die außer einem neuroleptischen noch einen gewissen stimmungsaufhellenden, aktivierenden Effekt haben.

Benzisoxazol-Derivate, andere Stoffe

Zwischen den Atypika Risperidon und Ziprasidon bestehen ebenfalls Strukturparallelen, sie können als entfernt mit Haloperidol verwandt betrachtet werden. Das neuere Aripiprazol weist einige Gemeinsamkeiten mit den älteren Substanzen auf. Während Risperidon besonders stark antipsychotisch wirkt, zeigt Ziprasidon noch einen Noradrenalin-spezifischen Effekt. Aripiprazol ist ein Partialagonist an Dopamin-Rezeptoren und in diesem Punkt von sämtlichen übrigen Neuroleptika verschieden.

Alkaloide

Das pentazyklische Rauvolfia-Alkaloid Reserpin hat in der Therapie der Schizophrenie nur noch historische Bedeutung.

Darreichungsformen

Depotpräparat Risperdal Consta zur intramuskulären Injektion

Neuroleptika werden in verschiedenen Darreichungsformen angeboten. Am häufigsten ist dabei die orale Einnahme in Tablettenform, seltener in flüssiger Form als Tropfen oder Saft. Flüssige Präparate sind zumeist teurer, haben aber den Vorteil einer besseren Resorption im Magen-Darm-Trakt, auch kann bei unkooperativen Patienten die Einnahme besser kontrolliert werden.[42] In psychiatrischen Kliniken und in der Notfallmedizin werden Neuroleptika auch intravenös verabreicht, um etwa in Krisensituationen einen schnelleren Wirkungseintritt herbeizuführen.

Für die Langzeittherapie existieren sogenannte Depotpräparate, die mit einer Spritze intramuskulär verabreicht werden. Die Bezeichnung „Depot“ kommt daher, dass der injizierte Wirkstoff im Muskelgewebe gespeichert bleibt und von dort langsam in den Blutkreislauf abgegeben wird. Eine Auffrischung der Dosis ist erst nach mehreren Wochen nötig, wenn das Depot erschöpft ist. Dadurch erhöht sich die tendenziell geringe Compliance von Neuroleptika-Patienten, da ein Vergessen oder eigenmächtiges Absetzen der Medikation für diesen Zeitraum ausgeschlossen wird. Depotpräparate besitzen im Vergleich zur oralen und intravenösen Verabreichung pharmakokinetische Vorteile wie eine bessere Verfügbarkeit und durch die langsame, kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes im Blut einen stabileren Plasmaspiegel, wodurch Nebenwirkungen verringert werden können.[43]

Im Rahmen einer Zwangsbehandlung können Neuroleptika in psychiatrischen Kliniken unter bestimmten Voraussetzungen auch gegen den Willen des Patienten verabreicht werden. Hierbei kommen häufig injizierbare Präparate zum Einsatz, da zur oralen Einnahme bestimmte Präparate von unkooperativen Patienten ausgespuckt oder im Mund versteckt werden können.

Klassifizierung

Hoch- und niederpotente Neuroleptika

Klassische Neuroleptika werden hinsichtlich ihres Wirkungsspektrums in sogenannte hoch- und niederpotente Wirkstoffe eingeteilt. Die Potenz ist ein Maß für die antipsychotische Wirksamkeit eines Wirkstoffs. Jeder Wirkstoff hat sowohl eine antipsychotische (den Realitätsverlust bekämpfende) als auch eine sedierende (beruhigende) Wirkkomponente, die jeweils unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Bei den klassischen Neuroleptika stehen diese Wirkungen dabei in direktem Verhältnis zueinander. Hochpotente Stoffe wirken hauptsächlich antipsychotisch und kaum sedierend. Sie eignen sich besonders zur Behandlung von sogenannten Positivsymptomen wie Wahn und Halluzinationen. Bei den niederpotenten Stoffen ist es umgekehrt, sie wirken hauptsächlich sedierend und kaum antipsychotisch. Daher werden sie bei Symptomen wie Unruhe, Angst, Schlafstörungen und Erregungszuständen verabreicht.[4] Auch eine kombinierte Einnahme ist möglich. Häufig bei der Behandlung einer akuten Psychose ist beispielsweise die tägliche Gabe eines antipsychotisch wirksamen Stoffes, während ein sedierendes Präparat bei Bedarf zusätzlich eingenommen werden kann.[3]

Zur Einteilung der Wirkstoffe in hoch- und niederpotent kann man ihre sogenannte Äquivalenzdosis heranziehen. Die Äquivalenzdosis ist ein Maß für die antipsychotische Wirksamkeit einer Substanz und wird mit der Einheit Chlorpromazin-Äquivalent (CPZ) angegeben. Als Referenzwert von 1 wurde Chlorpromazin festgelegt, der erste als Neuroleptikum verwendete Wirkstoff. Ein Wirkstoff mit einem CPZ von 2 ist doppelt so stark antipsychotisch wirksam wie Chlorpromazin.[17]

Das Konzept der Äquivalenzdosis ist vor allem im Zusammenhang mit den typischen Neuroleptika von Bedeutung, da sich diese in ihrer Wirkungsweise und den auftretenden Nebenwirkungen ähneln. Sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihrem Verhältnis von sedierender zu antipsychotischer Wirkung. Die atypischen Neuroleptika unterscheiden sich wesentlich stärker hinsichtlich ihrer Wirkungsweise, Nebenwirkungen und Einsatzgebiete, wodurch ein direkter Vergleich mittels einer Äquivalenzdosis an Bedeutung verliert.[44]

Die Einteilung der Wirkstoffe wird anhand ihrer Chlorpromazin-Äquivalenzdosis vorgenommen:

  • niederpotente Neuroleptika (CPZi ≤ 1,0)
Beispiele: Promethazin, Levomepromazin, Thioridazin, Promazin
  • mittelpotente Neuroleptika (CPZi = 1,0–10,0)
Beispiele: Chlorpromazin, Perazin, Zuclopenthixol
  • hochpotente Neuroleptika (CPZi > 10,0)
Beispiele: Perphenazin, Fluphenazin, Haloperidol, Benperidol
Neuroleptikum
(Arzneistoff) 		Stoffklasse CPZ-
Äquivalent X 		mittlere (-max.) Dosis
je Tag in mg 		Handelsname(n)
Hochpotente N.:
Benperidol Butyrophenon 75 1,5–20 (–40)
Haloperidol Butyrophenon 50 1,5–20 (–100) Haldol
Bromperidol Butyrophenon 50 5–20 (–50)
Flupentixol Thioxanthen 50 3–20 (–60) Fluanxol
Fluspirilen DPBP 50 1,5–10 mg/Wo. (max.)
Olanzapin Thienobenzodiazepin 50 5–30 (max.) Zyprexa
Pimozid DPBP 50 1–4 (–16)
Risperidon Benzisoxazolderivat 50 2–8 (–16) Risperdal
Fluphenazin Phenothiazin 40 2,5–20 (–40)
Trifluoperazin Phenothiazin 25 1–6 (–20)
Perphenazin Phenothiazin 15 4–24 (–48)
Mittelpotente N.:
Zuclopenthixol Thioxanthen 5 20–40 (–80) Clopixol
Clopenthixol Thioxanthen 2,5 25–150 (–300)
Chlorpromazin Phenothiazin 1 25–400 (–800)
Clozapin Dibenzodiazepin 1 12,5–450 (–900) Leponex
Melperon Butyrophenon 1 25–300 (–600)
Perazin Phenothiazin 1 75–600 (–800)
Quetiapin Dibenzothiazepin 1 150–750 (max.) Seroquel
Thioridazin Phenothiazin 1 25–300 (–600)
Niedrigpotente N.:
Pipamperon Butyrophenon 0,8 40–360 (max.) Dipiperon
Triflupromazin Phenothiazin 0,8 10–150 (–600)
Chlorprothixen Thioxanthen 0,8 100–420 (–800) Truxal
Prothipendyl Azaphenothiazin 0,7 40–320 (max.)
Levomepromazin Phenothiazin 0,5 25–300 (–600) Nozinan
Promazin Phenothiazin 0,5 25–150 (–1.000) Prazine
Promethazin Phenothiazin 0,5 50–300 (–1.200)
Amisulprid Benzamid 0,2 50–1.200 (max.) Solian
Sulpirid Benzamid 0,2 200–1.600 (–3.200) Dogmatil

(Modifiziert nach Möller 2001, S. 243)

Typische und atypische Neuroleptika

Entwicklung der Verschreibungszahlen von typischen und atypischen Antipsychotika in Deutschland

Die Neuroleptika der ersten Generation, auch als typische Neuroleptika bezeichnet, sind bei 30–40% der Patienten unwirksam.[12] Außerdem verursachten sie neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter das sogenannte extrapyramidale Syndrom. Dabei handelt es sich um Störungen der Bewegungsabläufe, die sich beispielsweise in Form einer Sitzunruhe oder einer Muskelstarrheit ähnlich wie bei Parkinson-Erkrankten äußern. Je stärker ein typisches Neuroleptikum antipsychotisch wirkt, desto stärker sind auch diese Nebenwirkungen. Zudem wirken die typischen Neuroleptika nicht gegen die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie und können diese sogar verschlimmern.

Die neueren, sogenannten atypischen Neuroleptika zeichnen sich dadurch aus, dass sie in wesentlich geringerem Maße extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen verursachen.[20][21] Sie lösten die typischen Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl ab[45] und wirken häufig auch bei Patienten, die auf die bisherigen Medikamente nicht ansprechen.[20][12][21] Zudem wirken sie auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie.[12][21] Den atypischen Neuroleptika wird ein insgesamt günstigeres Nebenwirkungsprofil zugeschrieben, was sich positiv auf die vergleichsweise geringe Compliance von Neuroleptika-Patienten auswirkt. Im Gegenzug können sie jedoch andere, neue Nebenwirkungen wie starke Gewichtszunahme aufweisen.[29]

Die Unterschiede zwischen typischen und atypischen Präparaten wurden durch eine Vielzahl an vergleichenden Studien untersucht.[46][47][48][49][50] Im Jahre 2009 wurde eine deutschlandweite, durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Studie ins Leben gerufen, die häufig verschriebene atypische Neuroleptika hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil mit klassischen Neuroleptika vergleicht und bis heute andauert.[51]

Kritisiert wird das Kosten-Nutzen-Verhältnis moderner atypischer Neuroleptika.[52][21] Die neueren Präparate sind deutlich teurer als die Medikamente der ersten Generation, unter anderem deshalb, weil aufgrund des Patentschutzes noch keine Generika verfügbar sind. Atypische Neuroleptika machen derzeit in Deutschland etwa die Hälfte aller verschriebenen Neuroleptika aus, sind aber für 87 % der erzielten Umsätze verantwortlich.[53] Laut einem von der Barmer GEK veröffentlichten Arzneimittelreport waren im Jahr 2011 unter den 20 am meisten Kosten verursachenden Präparaten mit Seroquel und Zyprexa zwei atypische Neuroleptika vertreten.[54] Der Arzneiverordnungs-Report 2012 kritisiert die hohen Kosten einiger atypischen Präparate und ist der Ansicht, dass ältere, jedoch ähnlich gut wirksame Alternativen zur Verfügung stehen, deren Verwendung deutliche Einsparungen ermöglichen würden.[55]

Wirtschaftliche Bedeutung

Entwicklung der Verschreibungszahlen von Antipsychotika in Deutschland

Neuroleptika sind heute nach den Antidepressiva die am häufigsten verordneten Psychopharmaka, bei den erzielten Umsätzen liegen sie sogar an erster Stelle.[56] Bei der Behandlung der Schizophrenie gelten sie heute als Mittel der Wahl.[15] Aber auch als Beruhigungsmittel sind sie verbreitet, etwa im Bereich der Altenpflege.[2] Etwa 30–40% der Bewohner in Altenheimen erhalten Neuroleptika.[5][6]

Präventivbehandlung

Bisherigen Studienergebnissen zufolge verringert eine präventive Langzeitbehandlung mit Neuroleptika bei Schizophreniekranken die Wahrscheinlichkeit, einen Rückfall zu erleiden.[57] Einer anderen Studie zufolge können jedoch Schizophreniekranke, die nicht mit Neuroleptika behandelt werden, unter Umständen weniger psychotische Rezidive erleiden als solche, die regelmäßig Neuroleptika einnehmen. Personeninterne Faktoren beeinflussen die Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu erleiden, möglicherweise stärker als die Verlässlichkeit der Medikamenteneinnahme.[58]

Literatur

Weblinks

 Commons: Neuroleptika – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ Roland Depner: Alles Nervensache? Wie unser Nervensystem funktioniert - oder auch nicht. Schattauer, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-7945-2887-5, S. 106 (Volltext/Vorschau in der Google Buchsuche).
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2011. ISBN 3642219918, S. 833.
  3. ↑ 3,0 3,1 Gerd Laux, Otto Dietmaier: Psychopharmaka. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-68288-2, S. 92.
  4. ↑ 4,0 4,1 Peter Riederer, Gerd Laux, Walter Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka – Ein Therapie-Handbuch - Band 4: Neuroleptika. 2 Auflage. Springer, 1998, ISBN 3211829431, S. 28 (Volltext/Vorschau in der Google Buchsuche). Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „riederer-28“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.
  5. ↑ 5,0 5,1 Stefan Georg Schröder: Psychopathologie der Demenz. Schattauer, Stuttgart 2006, ISBN 978-3-7945-2151-7, S. 118.
  6. ↑ 6,0 6,1 Landespräventionsrat Nordrhein-Westfalen: Alter - ein Risiko?. LIT Verlag, Münster 2005, ISBN 3-8258-8803-7, S. 91. Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „alter-risiko“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.
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