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Lorazepam
| Strukturformel | |||||||||
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| Vereinfachte Strukturformel – 1:1-Gemisch von zwei Enantiomeren | |||||||||
| Allgemeines | |||||||||
| Freiname | Lorazepam | ||||||||
| Andere Namen | |||||||||
| Summenformel | C15H10Cl2N2O2 | ||||||||
| CAS-Nummer | 846-49-1 | ||||||||
| PubChem | 3958 | ||||||||
| ATC-Code | |||||||||
| DrugBank | DB00186 | ||||||||
| Arzneistoffangaben | |||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||
| Eigenschaften | |||||||||
| Molare Masse | 321,16 g·mol−1 | ||||||||
| Aggregatzustand |
Feststoff [1] | ||||||||
| Schmelzpunkt | |||||||||
| pKs-Wert |
13 [2] | ||||||||
| Löslichkeit |
Wasser: 80 mg·l−1 [2] | ||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||
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| Toxikologische Daten | |||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||
Lorazepam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine. Wie alle Benzodiazepine besitzt es eine anxiolytische (angstlösende), antikonvulsive (epileptische Potentiale unterdrückende), sedierende (beruhigende), hypnotische (schlaffördernde) und muskelrelaxierende (krampflösende, muskelentspannende) Wirkung; in dieser Reihenfolge von stark nach schwach ausgeprägt. Lorazepam hat eine mittellange Halbwertszeit.
Es wird hauptsächlich als Beruhigungsmittel bei Angst- und Panikstörungen eingesetzt, da hierbei die längere Wirkdauer (zum Beispiel einen ganzen Tag lang) erwünscht ist. In der Intensiv- und Notfallmedizin findet es Anwendung bei der Durchbrechung eines lang andauernden, lebensgefährlichen epileptischen Anfalles (Status epilepticus) sowie zur Prophylaxe epileptischer Anfälle. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, wenn diese im Zusammenhang mit starken Unruhezuständen stehen.
Geschichte
Lorazepam wurde 1963 von Wyeth patentiert. Heute wird der Wirkstoff unter dem Markennamen Tavor (in der Schweiz und Österreich "Temesta") von der Firma Pfizer vertrieben. Zudem sind noch viele Generika im Handel, die den Wirkstoff Lorazepam billiger anbieten. Lorazepam war im Jahr 2007 das zweitmeistverordnete Psychopharmakon in Deutschland. Doch dies hat sich seit dem Jahr 2013 deutlich geändert. Hintergrund und Auslöser waren wohl Fachartikel, in denen Studien vorgestellt wurden, die zu dem Ergebnis kamen, dass die Einnahme von Benzodiazepinen ein erhöhtes Demenzrisiko in sich bergen könnte.[3] Diese Meldungen sorgten dafür, dass Benzodiazepine, die schon vorher ein eher negatives Image aufgrund ihres Abhängigkeitspotentials hatten, weiter in Verruf gerieten. So war im Jahr 2013 das Benzodiazepin Lorazepam nur noch auf Platz 15 der Liste der meistverordneten Psychopharmaka. Die ersten fünf Plätze wurden beispielsweise von Wirkstoffen aus der Gruppe der Antidepressiva belegt. Dies zeigt den neuen Trend deutlich. Es werden mehr Antidepressiva sowie Neuroleptika verschrieben. Die Verordnungen von Benzodiazepinen hingegen gehen weiter zurück, obwohl bis heute unklar ist, ob Benzodiazepine das Risiko, an Demenz zu erkranken, wirklich erhöhen.[4]
Chemie und Stereoisomerie
Die Synthese wird in der Literatur beschrieben.[5] Lorazepam ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird als Racemat, also als 1:1-Mischung der spiegelbildlichen (R)- und der (S)-Form, arzneilich verwendet.[6] In der Regel besitzen Enantiomere unterschiedliche pharmakokinetische und pharmakologische Eigenschaften; dies ist bei Lorazepam jedoch nicht relevant, da in wässriger Lösung sehr schnell Racemisierung eintritt, die Anwendung eines reinen Enantiomers also nicht möglich ist.[7]
Pharmakologische Eigenschaften
Lorazepam wird vom Körper nach jeglicher Art der Applikation (oral, sublingual, intravenös, intramuskulär) schnell und fast vollständig aufgenommen. Die durchschnittlichen Resorptionshalbwertszeiten liegen zwischen 10,8 und 40,4 min bei oraler bzw. 12,1 und 40 min nach intramuskulärer Gabe.[8] Nach intravenösen Injektionen tritt die Wirkung bereits nach ein bis zwei Minuten ein. Die sublinguale Applikationsform wird überwiegend nicht über die Mundschleimhaut resorbiert, sondern mit dem Speichel gastrointestinal. Ein möglicher schnellerer Wirkungseintritt ist umstritten und nicht eindeutig belegt.[9]
Die Wirkungsdauer hängt von der Dosierung und vom Mageninhalt ab und liegt normalerweise bei fünf bis neun Stunden. Die Halbwertszeit von Lorazepam bei Patienten mit normaler Leberfunktion beträgt zwischen elf und 18 Stunden.
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete (Indikationen)
Lorazepam wird verabreicht zur:
- Behandlung von Unruhestörungen (speziell Panikattacken)
- Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, besonders wenn diese mit starken Unruhezuständen verbunden sind
- Behandlung von Symptomen verbunden mit Alkoholentzug und Opioidentzug
- Langzeitbehandlung von sonst resistenten Formen der Epilepsie sowie generelle Akutbehandlung
- intensiven Therapie des Status epilepticus
- intensiven Therapie von katatonen Zuständen alleine/oder mit Neuroleptika
- Behandlung eines akuten Deliriums, teilweise zusammen mit Neuroleptika
- unterstützenden Therapie bei Unwohlsein/Erbrechen, häufig in Verbindung mit einer Krebs-Chemotherapie, gewöhnlich zusammen mit Firstline Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten
- unterstützenden Therapie gegen Übelkeit mit regelmäßigem Erbrechen und als eine Vormedikation,
- um unangenehme Eingriffe wie bei der Endoskopie und Zahnchirurgie zu erleichtern
- um die Wirkung des Hauptanästhesiemedikamentes zu erhöhen
- um eine anterograde Amnesie für den Zeitraum des Eingriffes zu erreichen
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die tägliche Dosis variiert stark zwischen 0,25 mg bis zu 7,5 mg.
Katatonie mit der Unfähigkeit zu sprechen spricht auf Lorazepam oral oder langsam intravenös injiziert an. Die Katatonie kann wiederkehren und eine Behandlung über einige Tage kann notwendig sein. Mitunter wird ein Neuroleptikum begleitend verabreicht.
Die Kontrolle eines Status epilepticus benötigt langsame intravenöse Injektionen unter Berücksichtigung des eventuellen Auftretens von Atemnot (Hypoventilation) und niedrigem Blutdruck (Hypotonie).
In jedem Fall muss die Dosierung individuell erfolgen, speziell bei älteren und geschwächten Patienten, bei denen die Gefahr größer ist, den Patienten zu stark zu sedieren. Die Sicherheit und Effektivität von Lorazepam bei Personen unter 18 Jahren ist nicht gut erforscht, es wird jedoch benutzt, um aufeinanderfolgende Krampfanfälle zu behandeln. Bei höheren Dosierungen (bevorzugterweise intravenös) ist der Patient häufig nicht in der Lage, sich an unschöne Ereignisse (anterograde Amnesie) wie therapeutische Eingriffe (Endoskopien usw.) zu erinnern. Dieser Effekt ist erwünscht. In der Palliativmedizin, v. a. zum Einsatz im Hospizdienst, kann Lorazepam zur Anxiolyse (Angstlösung), abschirmenden Sedierung und Entspannung verabreicht werden.
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt klare Hinweise für auf Benzodiazepine zurückzuführende Risiken auf den menschlichen Fötus, was die Anwendung nur auf absolute Notwendigkeit einschränkt.
Unerwünschte Wirkungen
Lorazepam kann, wie andere Benzodiazepine, psychisch und/oder physisch abhängig machen. Schwerste Entzugserscheinungen, ähnlich im Auftreten wie diejenigen von Alkohol, Barbituraten und anderen Benzodiazepinen wurden nach abruptem Absetzen nach längerer Einnahme beobachtet. Deshalb ist eine schrittweise Absetzung (Ausschleichen) über einen Zeitraum von Wochen oder Monaten, abhängig von der Zeit, in der es eingenommen wurde, sowie der Dosierung, unbedingt notwendig.
Eine Langzeittherapie kann zu kognitiven Defiziten führen, die bei Behandlungsabbruch jedoch reversibel sind.
Lorazepam kann, falls bei Schwangerschaft eingenommen, unter Umständen das ungeborene Kind schädigen, doch wurde das selten beobachtet. Nahe dem Geburtszeitpunkt verabreicht, kann Lorazepam beim Säugling Entzugserscheinungen auslösen.
In einigen Fällen können Benzodiazepine paradoxe Effekte auslösen, wie gesteigerten Antrieb und Aggression. Einige Mediziner denken, diese Effekte könnten durch eine Enthemmung ausgelöst werden und deshalb bei Patienten, die aufgrund von vorher existierenden Persönlichkeitsstörungen möglicherweise unter dem Durchschnitt der Enthemmung liegen, häufiger auftreten. Paradoxe Effekte werden besonders häufig während einer Anwendung bei Manie und Schizophrenie beobachtet. Nach abruptem Absetzen oder zu schnellem Ausschleichen treten häufig die gleichen Effekte (Angst, Panikattacken, teilweise schwere epileptische Anfälle – jedoch deutlich ausgeprägter) wie vor Beginn der Einnahme auf, was wieder zu behandlungsbedürftigen Situationen führt.
Lorazepam kann schwer absehbare Restwirkungen wie Müdigkeit, vermindertes Reaktionsvermögen, Schwindelgefühle und niedrigen Blutdruck haben, die innerhalb von zwölf Stunden noch zu deutlichen Einschränkungen im Alltagsleben führen können. Daher sollten die aktive Verkehrsteilnahme, das Bedienen von Maschinen und Arbeiten ohne sicheren Halt nur unter ärztlicher Rücksprache erfolgen.
Missbrauch
Lorazepam hat wie andere Benzodiazepine ein erhebliches Suchtpotenzial und wird auch im Rahmen von Polytoxikomanie in Kombination mit Drogen konsumiert, um deren Wirkung verstärkend oder abschwächend zu modifizieren oder als Selbstmedikation der Begleiterscheinungen des Drogenmissbrauchs. Der Mischkonsum mit Alkohol und Opioiden kann durch massive Sedierung zu einer lebensgefährlichen Hypoventilation bis hin zum Atemstillstand führen.
Verordnungsfähigkeit und rechtlicher Status
Lorazepam fällt in Deutschland ab einer Wirkstoffmenge von > 2,5 mg je Einheit als verschreibungsfähiger Stoff unter das Betäubungsmittelgesetz (BtmG). Bei geringeren Wirkstoffmengen je Einheit ist es weiterhin verschreibungspflichtig, jedoch ohne unter das BtmG zu fallen.[10]
Handelsnamen und Darreichungsformen
Tavor (D), Tavor Expidet (Schmelztabletten) (D), Tolid (D), Ativan (USA, GB), Lorazepam dura (D), Merlit (A), Temesta (CH, AT, L, B), Temesta Expidet (CH) und diverse andere Generika.
Für Patienten, die unzureichend schlucken können, wenn die Gefahr eines Schmuggels der Tabletten (z. B. im Gefängnis) besteht, sowie in der Notfallmedizin gibt es Schmelztabletten (Markenname Tavor/Temesta Expidet) zur sublingualen Verabreichung. Die Sofortlöslichkeit verhindert auch bei nicht-kooperativen Patienten ein Zurückhalten im Mund. Die sublinguale Form wird aber nicht schneller resorbiert als die herkömmlichen Tabletten.[11]
Weblinks
Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Datenblatt (±)-Lorazepam bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 8. April 2011 (PDF).
- ↑ 2,0 2,1 Eintrag zu Lorazepam in der DrugBank der University of Alberta..
- ↑ Ärzte Zeitung: Kausalität unklar: Erhöhte Demenzrate unter Benzodiazepinen. In: aerztezeitung.de. 24. Oktober 2012, abgerufen am 13. August 2015.
- ↑ doccheck.com: Benzodiazepine: Alzheimliche Helfer, 7. Oktober 2014, abgerufen am 13. August 2015.
- ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
- ↑ Europäisches Arzneibuch 3. Ausgabe, 1997, Amtliche deutsche Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Govi-Verla-Pharmazeutoscher Verlag GmbH Eschborn, S. 1206, ISBN 3-7692-2186-9.
- ↑ Miklós Simonyi, Joseph Gal und Bernhard Testa: Sings: The Code of Clarification, in Miklós Simonyi (Herausgeber), Problems and Wonders if Chiral Molecules, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1990, S. 127–136, ISBN 963-05-5881-5.
- ↑ Fachinformation zu Lorazepam bei „opendrug database“, letzter Abruf am 14. Dezember 2012.
- ↑ Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Status epilepticus im Erwachsenenalter, Definition des Status epilepticus (Stand: 1. Oktober 2008).
- ↑ Betäubungsmittelgesetz der Bundesrepublik Deutschland Anlage 3. Abgerufen am 1. April 2014.
- ↑ Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 5. Auflage, 2005, ISBN 3-540-21893-9.
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